Pergola nasce come libero comune nel 1234 per creare posti di lavoro e commercio alle popolazioni dei vicini castelli e di Gubbio, la città che aveva giurisdizione sul territorio, estremo lembo del confine nord orientale dell’Umbria. Ecclesiasticamente invece, il fiume Cesano, fin da epoca longobarda, divideva la diocesi di Nocera posta nell'estremo nord del ducato di Spoleto, da quella di Gubbio che era nell'esarcato di Ravenna. Il Gastaldato di Nocera nella sua parte estrema comprendeva Leccia, Morello, Serralta, S. Onofrio, il colle di Ferbole o degli Zoccolanti e Valrea; infatti la chiesa delle Tinte sarà costruita vicina al ponte, ma in diocesi di Nocera come gli Zoccolanti. Nel quadro espansionistico del comune di Gubbio (compresso dalla presenza della potente città di Perugia) si inserisce la fondazione di Pergola ai danni in particolare della città di Cagli i cui territori già si estendevano proprio lungo la fertile vallata del Cesano. L'azione eugubina trova perfetta rispondenza anche nell'ottenuta concessione imperiale degli importanti castelli di Cantiano e Colmatrano la cui ubicazione (lungo la stretta vallata del Burano) a sbarramento della via Flaminia, era strategica per assicurare a Gubbio i necessari collegamenti. In pochi decenni il centro urbano si accresce di laboratori artigianali e diviene un importante luogo commerciale, a lungo conteso dalle signoria degli Sforza, Malatesta, da Montefeltro e Della Rovere. Con la conquista dei territori di Gubbio da parte dei Montefeltro, Pergola registra un fortunato periodo di espansione che, dopo la parentesi di Cesare Borgia, prosegue con i Della Rovere, dai quali Pergola ottiene statuti che le assicurano una più ampia libertà e un nuovo sviluppo sociale ed economico.

Nel 1631, con il passaggio allo Stato Pontificio, il centro conosce un lungo periodo di decremento demografico e di difficoltà economiche, compensate solo in parte dal ciclico rifiorire dell’industria tessile e conciaria. È nei secoli XVII e XVIII che Pergola raggiunge la sua massima espansione economica tanto che papa Benedetto XIV con la Bolla "Romanum decet Pontificem" del 18 marzo 1752, la eleva al grado di Città e le concede la nomina di un laureato ecclesiastico a Vicario Generale Vescovile. A conferma dell’importanza raggiunta, nel 1796 viene istituita la Zecca, che batterà moneta fino al 1799. Nel 1797 Pergola viene occupata dalle truppe francesi e diviene parte del Regno Italico. In questo periodo è spogliata di preziose opere d’arte custodite nelle chiese, nei monasteri, nei palazzi pubblici e privati. Il 1800 si apre con la restaurazione pontificia, un breve rifiorire dell’economia ma anche nuovi fermenti politici e civili.

L’8 settembre 1860 Pergola è la prima città delle Marche ad insorgere contro il Regno Pontificio, favorendo l’annessione della regione al Regno d’Italia e guadagnandosi la Medaglia d’Oro per "benemerenze acquisite durante il periodo del Risorgimento Nazionale". La raggiunta unità si accompagna però a nuove difficoltà sociali ed economiche, fugate dall’apertura della ferrovia Fabriano-Pergola-Urbino (distrutta nell’ultimo tratto dai tedeschi durante la Seconda Guerra Mondiale), la scoperta delle miniere di zolfo di Percozzone e Cabernardi (1877-1886), la realizzazione della raffineria del minerale a Bellisio Solfare, che sosterranno l’economia pergolese fino alla metà del 1900. Oggi Pergola è famosa soprattutto per la produzione vitivinicola e per ospitare i Bronzi dorati da Cartoceto di Pergola, un gruppo statuario di origine romana, unico al mondo, probabilmente risalente al 50 a.C.