Un comodo raccordo autostradale collega Ascoli Piceno con il casello di S. Benedetto del Tronto dell'Autostrada A14 Adriatica. La prima uscita è Marino del Tronto che permette di entrare ad Ascoli dalla periferia Est, attraversando la zona artigianale. La seconda uscita è Porta Cartara che permette l'ingresso dalla zona Sud (a ridosso dei primi declivi del Colle S.Marco) direttamente nel centro città. Questa uscita è comoda soprattutto perché permette di trovare a 200 mt. un agevole e nuovissimo parcheggio coperto con 400 posti auto dotato di un ascensore che immette il visitatore direttamente nel centro storico.

Da Roma Ascoli può essere raggiunta via Autostrada A24 Roma-Villa Vomano (Teramo), proseguendo, quindi, sul raccordo della SS80 in direzione Giulianova A14. Imboccata la A14 (direzione Ancona) proseguire fino a S. Benedetto del Tronto e quindi seguire il percorso precedentemente indicato. Un altro percorso, più panoramico e più breve, ma di viabilità ordinaria, è la SS4 Salaria, che attraversa Ascoli Piceno. Il tempo medio per raggiungere Ascoli da Roma è di circa 3 ore.

Da Firenze e Perugia, la strada più comoda per raggiungere Ascoli Piceno è via Foligno (SS75 e 3), Piedipaterno (SS395 e 209), Serravalle di Perugia (SS396), Acquasanta Terme (SS4). Il traforo del Passo delle Forche Canapine  consente di raggiungere agevolmente la piana di Norcia in Umbria.